Um consórcio internacional liderado pela Universidade de Manchester publicou nesta terça-feira (11), na revista eLife, o maior atlas de célula única já construído para leucemia mieloide aguda (LMA), um dos cânceres hematológicos mais agressivos. O trabalho integra 222 amostras, somando 748.679 células de 159 pacientes com LMA e 51 doadores saudáveis, reunidas a partir de 20 estudos independentes.

Batizado de AML scAtlas, o banco de dados permite dissecar, em resolução celular, as diferenças entre subtipos da doença — e lança nova luz sobre um enigma clínico antigo: por que crianças com LMA apresentam, em geral, melhor prognóstico do que adultos, mesmo quando compartilham a mesma alteração genética?

“Esta é a maior base de dados de célula única em LMA até hoje”, afirmam os autores no artigo. Segundo a equipe, o recurso público — disponível na plataforma CellxGene — deve acelerar investigações sobre mecanismos moleculares, resistência a tratamento e possíveis novos alvos terapêuticos.

A LMA é marcada por rearranjos genômicos que afetam células-tronco hematopoiéticas e progenitoras. Esses eventos moldam padrões específicos de expressão gênica, associados à resposta à quimioterapia e ao risco de recaída. Estudos anteriores de sequenciamento de RNA em célula única já haviam revelado a complexidade clonal da doença, mas eram limitados por amostras pequenas e heterogêneas.

Ao integrar dados dispersos e aplicar técnicas avançadas de correção de “efeitos de lote”, os pesquisadores conseguiram padronizar as análises. A ferramenta scVI foi selecionada como a mais robusta para harmonizar os conjuntos de dados.

A análise confirmou que subtipos classificados como de alto risco pelas diretrizes da European LeukemiaNet apresentam maior proporção de células-tronco leucêmicas (LSCs) — consideradas o motor da recaída. A diferença foi estatisticamente expressiva (teste qui-quadrado: 8.658,98; p<0,001), reforçando a correlação entre biologia celular e prognóstico clínico.

O foco central do estudo recaiu sobre um subtipo específico: a LMA com translocação t(8;21), uma das alterações mais comuns em jovens. Evidências anteriores já mostravam que, em crianças, essa mutação pode surgir ainda no período intrauterino, detectável em amostras neonatais arquivadas.

No novo atlas, os pesquisadores analisaram 105.663 células de 23 pacientes com esse subtipo — incluindo crianças (6 a 8 anos), adolescentes (12 a 17) e adultos (20 a 67). A reconstrução das redes de regulação gênica revelou dois padrões distintos.

Um grupo, predominante em crianças e parte dos adolescentes, exibia uma assinatura regulatória associada a células-tronco hematopoiéticas imaturas — interpretada como indicativa de origem pré-natal. Outro, mais frequente em adultos, apresentava perfil compatível com origem pós-natal.

“Embora compartilhem a mesma translocação genética, as formas pediátrica e adulta da t(8;21) mostram diferenças biológicas claras correlacionadas à idade”, escrevem os autores. Para eles, as discrepâncias podem refletir o estágio de desenvolvimento da célula de origem da leucemia.

A assinatura “pré-natal” incluiu fatores de transcrição como BCLAF1, KDM5A, YY1 e RAD21, muitos com papéis conhecidos na manutenção de células-tronco. Já a assinatura “pós-natal” destacou genes ligados a processos inflamatórios e imunológicos, como IRF7 e SPI1.

Para testar a robustez das descobertas, o grupo analisou 83 amostras adicionais de RNA em larga escala provenientes dos consórcios TARGET e BeatAML. As assinaturas regulatórias foram reproduzidas em dois agrupamentos distintos de pacientes.

A análise funcional revelou que amostras com perfil “pré-natal” apresentavam maior expressão de genes ligados à “stemness” — características de células-tronco — e possível maior sensibilidade a drogas amplamente usadas, como citarabina, daunorrubicina e venetoclax.

“Identificamos fatores de transcrição críticos que podem representar vulnerabilidades terapêuticas”, afirmam os pesquisadores. Entre os candidatos promissores estão EP300, envolvido na autorrenovação leucêmica, e BCLAF1, cuja expressão é elevada em casos pediátricos e que pode servir como marcador prognóstico.

Dados do projeto DepMap indicam que linhagens celulares com t(8;21) estão entre as mais sensíveis à inibição desses genes.

A LMA responde por cerca de 80% das leucemias agudas em adultos e 15% a 20% em crianças. Apesar de avanços terapêuticos, a sobrevida global em adultos permanece inferior à pediátrica, especialmente após recaída.

Para os autores, compreender se um caso diagnosticado na adolescência deriva de uma origem pré ou pós-natal pode ter implicações na estratificação de risco e na escolha terapêutica.

“Se conseguirmos distinguir biologicamente esses grupos, poderemos ajustar tratamentos e melhorar a precisão prognóstica”, sugerem os pesquisadores.

O atlas também oferece uma base para estudos futuros em outros subtipos de LMA. Ao tornar públicos quase 750 mil perfis celulares, o consórcio espera fomentar uma nova geração de pesquisas colaborativas.

Num campo em que a heterogeneidade é a regra, a construção de mapas celulares detalhados pode representar um divisor de águas — aproximando a oncologia hematológica da prometida medicina de precisão.